代谢重编程高分文献思路合集

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代谢（metabolism）是指生物体内所发生的用于维持生命的一系列有序的化学反应的总称，主要有分解代谢和合成代谢两个过程组成，包括物质代谢和能量代谢两个方面。
代谢重编程（Metabolic reprogramming）是指细胞为了应对各种刺激压力而做出的代谢改变。代谢重编程现象普遍存在于多种疾病中，涉及到糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢等代谢途径，与疾病的发生发展密切相关。其中，大家比较熟悉的是肿瘤的代谢重编程（十四大特征之一），如肿瘤能量/糖代谢的瓦伯格效应（Warburg effect），即肿瘤细胞依赖有氧糖酵解（而非正常细胞所依赖的线粒体氧化磷酸化），虽然产生ATP的效率很低，但却赋予了肿瘤细胞的一些优势。
鉴于代谢重编程与疾病的发生发展及其耐药密切相关，具有异质性、脆弱性的特点，相关通路蛋白有望成为治疗靶点。目前，代谢重编程已成为国自然的“宠儿”，有关代谢重编程的高分研究也在层出不穷。为此，小编为大家简要梳理了近期发表的多篇有关代谢重编程的高分文章，追踪代谢重编程的最新研究进展。
1、The glucose transporter GLUT3 controls T helper 17 cell responses through glycolytic-epigenetic reprogramming
Cell Metab（IF 31.373）
Pub Date: 2022 Apr 5
背景介绍：
T细胞介导炎症。T辅助细胞17（Th17）细胞与大多数自身免疫性疾病的发病机制有关，靶向其效应细胞因子显示出有前景的临床疗效。但促进Th17细胞致病性的分子机制仍不完全清楚。有证据表明，饮食因素（如过量糖摄入）有助于自身免疫疾病的发展和进展。淋巴细胞的代谢重编程显著有助于自身免疫疾病的发展。淋巴细胞更喜欢有氧糖酵解而不是氧化磷酸化，尽管如此，糖酵解和线粒体代谢紧密相连。葡萄糖是免疫系统的通用燃料，可由不同的转运蛋白家族从环境中摄取。但淋巴细胞中葡萄糖转运蛋白GLUT3功能仍然难以捉摸。
分子机制：
Th17细胞表面表达大量GLUT3蛋白（本研究进一步证实）。研究人员发现，葡萄糖转运体GLUT3对Th17细胞的效应功能至关重要。GLUT3依赖性葡萄糖摄取不仅支持有氧糖酵解，而且还支持Th17细胞中通过线粒体将葡萄糖氧化为柠檬酸盐产生乙酰辅酶A（将GLUT3与线粒体葡萄糖氧化和ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）依赖的乙酰CoA生成联系起来）。已知乙酰辅酶A是许多代谢反应的中间体，通常与脂肪酸的生物合成有关。除了脂肪生成，乙酰辅酶A还通过翻译后修饰调节蛋白质的活性，包括组蛋白的活性。研究人员发现，葡萄糖转运体GLUT3对Th17细胞的效应功能不依赖于脂肪生成，而是由另一种乙酰辅酶A依赖机制---介导位点特异性组蛋白乙酰化控制（致病性）Th17细胞的表观遗传重塑。相关研究还提示，抑制GLUT3依赖的乙酰CoA生成是一个有希望的代谢检查点，用于减轻Th17细胞介导的炎症及改善自身免疫。
可总结为：葡萄糖转运蛋白GLUT3通过糖酵解-表观遗传重编程控制Th17细胞的炎性细胞因子的表达。



2、Transcription factors TEAD2 and E2A globally repress acetyl-CoA synthesis to promote tumorigenesis
Mol Cell（IF 19.328）
Pub Date: 2022 Nov 17
背景介绍：
乙酰辅酶A (acetyl-CoA)通过将其乙酰基转移到蛋白质和代谢物中，在代谢、基因表达、信号转导和其他细胞过程中发挥重要作用。然而，乙酰辅酶A在疾病状态（如癌症）中的作用还很不明确。
分子机制：
在这里，此研究发现肝癌（HCC）中乙酰辅酶A水平的降低是由于6种乙酰辅酶A生物合成途径的转录下调。这进而导致了特别是非组蛋白的低乙酰化，包括代谢途径中的许多酶。重要的是，抑制乙酰辅酶A的合成促进了致癌去分化和增殖。后续研究发现：乙酰辅酶A的合成被转录因子TEAD2和E2A所抑制，而这些转录因子以前不知道如何调节乙酰辅酶A的合成。TEAD2和E2A的敲除可恢复乙酰辅酶A水平并抑制肿瘤生长。本研究将乙酰辅酶A代谢的转录重编程与去分化和癌症联系起来了。
可小结为：转录因子TEAD2和E2A在全局范围内抑制乙酰辅酶A的合成而促进肿瘤的发生。



3、FABP5 controls macrophage alternative activation and allergic asthma by selectively programming long-chain unsaturated fatty acid metabolism
Cell Rep （IF 9.995）
Pub Date: 2022 Nov 15
背景介绍：
脂肪酸(FAs)广泛参与多种生物功能。
FABP5是一种细胞质小蛋白，主要参与细胞浆内FAs的摄取、运输和代谢。最近有报道称，T细胞特异性缺乏Fabp4和Fabp5会损害CD8+组织记忆性T细胞对外源性游离FAs的吸收，并大大降低在体内的长期生存能力。
过敏性哮喘是一种气道慢性炎症性疾病。巨噬细胞在过敏性气道炎症(AAI)中起重要作用。慢性阻塞性肺疾病中肺泡巨噬细胞FABP5的下调与炎症增加有关。至今，FABP5在与过敏性哮喘相关的替代(M2)巨噬细胞激活中的作用仍不清楚。
分子机制：
作者根据NCBI GEO数据库分析发现，在所分析的免疫细胞亚群中，腹腔和骨髓诱导的巨噬细胞中观察到Fabp5的高表达。在Fabp5全身敲除小鼠（Fabp5KO）的腹膜巨噬细胞（PEMs）较野生型（WT）小鼠的PEMs，在IL-4诱导下，更易发生M2极化。髓系细胞特异性敲除小鼠（Lyzs-Fabp5KO）较野生型（WT）小鼠，可加重小鼠OVA诱导的过敏性气道炎症（AAI），同时增加巨噬细胞M2极化。在巨噬细胞中，Fabp5的缺失导致游离长链不饱和脂肪酸，如油酸，大量积累。有趣的是，过量摄入油酸会加重AAI的发病机制，支气管肺泡灌洗液中M2极化增加。后续机制研究表明，Fabp5缺陷可能通过增强FA β氧化、三羧酸循环和氧化磷酸化重编程代谢途径，此外，通过激活PPARγ信号通路产生更多ATP，增强STAT6激活，有利于M2极化。这些结果强调了FABP5和油酸在AAI中的重要性，为过敏性哮喘的预防和治疗提供了建议。小结为： FABP5主要通过调节长链不饱和脂肪酸（LCUFAs）-PPARγ-ATP-STAT6途径调节巨噬细胞的M2极化，进而调节过敏性哮喘。揭示FABP5通过选择性编程长链不饱和脂肪酸的代谢来控制巨噬细胞选择性活化，从而参与过敏性哮喘的过程。



4、Zeb1-induced metabolic reprogramming of glycolysis is essential for macrophage polarization in breast cancer
Cell Death Dis （IF 9.685）
Pub Date: 2022 Mar 4
分子机制：
有氧糖酵解（aerobic glycolysis，Warburg效应）已被证实可通过产生乳酸促进肿瘤进展，乳酸作为促炎和免疫抑制介质具有重要作用。然而，好氧糖酵解是如何直接调节的，在很大程度上是未知的。在本研究中，我们发现异位Zeb1直接增加糖酵解速率决定酶HK2、PFKP和PKM2的转录表达，从而促进Warburg效应和乳腺癌的增殖、迁移和体内外化疗耐药。此外，Zeb1发挥其生物学效应，通过PI3K/Akt/HIF-1α信号轴诱导糖酵解活性，以响应缺氧，这有助于培养免疫抑制肿瘤微环境（TME）。机制上，异位表达Zeb1的乳腺癌细胞在酸性肿瘤环境中产生乳酸（lactate），通过刺激PKA/CREB信号通路诱导交替激活（M2）巨噬细胞表型。在临床中，Zeb1的表达与乳腺癌患者需氧糖酵解紊乱、肿瘤相关巨噬细胞M2积累和预后不良呈正相关。总之，这些发现确定了一种依赖于Zeb1的机制是乳腺癌进展的驱动因素，Zeb1诱导的糖酵解代谢重编程对乳腺癌巨噬细胞极化至关重要，通过刺激肿瘤-巨噬细胞相互作用发挥作用，这可能是治疗晚期人类癌症的一个可行的治疗靶点。



5、PERK is a critical metabolic hub for immunosuppressive function in macrophage
Nat Immunol （IF 31.250）
Pub Date: 2022 Mar
背景知识：
内质网应激（ER stress）激活的信号通路



分子机制：
慢性炎症触发代偿性免疫抑制，以阻止炎症和减少组织损伤。研究表明，内质网应激增强了免疫细胞的抑制表型；然而，支撑这一过程的分子机制以及它是如何与免疫抑制巨噬细胞的代谢重编程相联系的仍不清楚。
辅助T细胞2细胞因子IL-4和肿瘤微环境增加了巨噬细胞中蛋白激酶RNA样ER激酶（PERK）信号级联的活性，并促进了免疫抑制性M2激活和增殖。PERK信号的丢失，阻碍了对M2巨噬细胞至关重要的线粒体呼吸和脂质氧化。PERK激活通过下游转录因子ATF-4介导磷酸丝氨酸氨基转移酶1（PSAT1）和丝氨酸生物合成的上调。丝氨酸生物合成的增加，增强了JMJD3依赖性表观遗传修饰所需的线粒体功能和α-酮戊二酸的产生。（解释：组蛋白去甲基化酶JMJD3可以通过不同方式来调节巨噬细胞的M1和M2型的平衡）。抑制PERK可抑制巨噬细胞免疫抑制活性，并可增强免疫检查点程序性细胞死亡蛋白1抑制在黑色素瘤中的功效。足见，PERK是巨噬细胞免疫抑制功能的关键代谢枢纽。此研究将PERK信号传导和PSAT1介导的丝氨酸代谢联系起来（先前未描述的联系），提示或许通过改变巨噬细胞的代谢来影响巨噬细胞与T细胞之间的联系，从而抑制肿瘤的生长。
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